Πρωτεύουσα του νησιού της Λέσβου, καθώς και της ομώνυμης Περιφερειακής Ενότητας, είναι η Μυτιλήνη (απ΄ όπου η άλλη κοινή ονομασία του νησιού), κτισμένη στο νοτιοανατολικό άκρο του, απλωμένη νωχελικά πάνω σε επτά λόφους. Ο εντυπωσιακός ναός του Αγίου Θερόποντα, σήμα κατατεθέν της πόλης της Μυτιλήνης και ολόκληρου του νησιού. Σύγχρονη και πανέμορφη πόλη, διοικητικό, εμπορικό και πνευματικό κέντρο του νησιού, αποτελεί παράλληλα την έδρα του Πανεπιστημίου Αιγαίου, της Περιφέρειας Βορείου Αιγαίου, καθώς και της Γενικής Γραμματείας Αιγαίου. Η Μυτιλήνη, κύρια πύλη εισόδου στο νησί, είτε από θαλάσσης, είτε από αέρος, είναι μια πόλη με πανάρχαια ιστορία, που μαγεύει τον επισκέπτη της, από την πρώτη κιόλας ματιά, με το επιβλητικό Κάστρο της των Γατελούζων και με εμβλήματά της το Άγαλμα της Ελευθερίας και τον Άγιο Θεράποντα, που δεσπόζουν στην αγκαλιά του λιμανιού της. Διάσπαρτα στον ιστό της πόλης βρίσκονται τα εντυπωσιακά αρχοντικά -πολλά από τα οποία χρησιμοποιούνται ως προξενεία- δείγματα ενός ενδόξου παρελθόντος και μιας λαμπρής πολιτισμικής πορείας. Θαυμάσια νεοκλασσικά κτήρια είναι επίσης το Δημαρχείο (1900), η Νομαρχία, το Πρώτο Γυμνάσιο (1888- 1890) και το Παρθεναγωγείο (1899). Όμως και τα περισσότερα από τα κτήρια της προκυμαίας έχουν κατασκευαστεί στα τέλη του 19ου αιώνα ή στις αρχές του 20ού, όπως το πρώην ξενοδοχείο «Μεγάλη Βρετανία», το καφενείο «Πανελλήνιον», το κτήριο της Αγροτικής Τράπεζας, το κτίσμα στις «Κολώνες» -πρώην ξενοδοχείο-, η παλιά Οθωμανική Τράπεζα -που σήμερα είναι ζαχαροπλαστείο-, καθώς και ο Δημοτικός Κήπος. Αξιόλογο είναι και το Αρχαίο Θέατρο, που βρίσκεται στον πευκόφυτο λόφο της Αγίας Κυριακής. Αποκαλύφθηκε το 1958 και θεωρείται ένα από τα μεγαλύτερα θέατρα της αρχαιότητας, με εξαίρετη ακουστική και μέση χωρητικότητα 15000 ατόμων.
